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REVUE DE PSYCHIATRIE

Mémoire

Le rôle essentiel de DARPP-32

Une molécule essentielle dans les activités liées à la dopamine.
mercredi 5 juin 2002.
 
Paul Greengard, prix Nobel et professeur en neurosciences au Rockefeller University à New York a montré qu’une protéine de 32 kilodaltons, la phosphoprotéine DARPP-32 régulée par la dopamine et l’AMPc, est une molécule essentielle dans toutes les activités liées à la dopamine.



MEDIAS

La protéine DARPP-32 serait une clé de la mémoire

Paul Greengard, prix Nobel et professeur en neurosciences au Rockefeller University à New York a montré qu’une protéine de 32 kilodaltons, la phosphoprotéine DARPP-32 régulée par la dopamine et l’AMPc, est une molécule essentielle dans toutes les activités liées à la dopamine.

Paul GreengardEn mars 2002, P. Greengard et al. ont révélé que la sérotonine et la fluoxétine (Prozac), opèrent aussi à travers la DARPP-32. D’autres neurotransmetteurs et des agents thérapeutiques, comme la levodopa et le méthylphénidate (Ritaline), pourraient aussi agir via la DARPP-32 selon les chercheurs.

La DARPP-32 et les drogues

P. Greengard, s’adressant au National Institute of Health, a dit récemment que toutes les drogues connues dans les toxicomanies - incluant les opiacés, la cocaïne, la marijuana, la nicotine et la caféine, et les hallucinogènes, comme le LSD et le PCP - entraînent le même signal de transduction en cascade, avec une phosphorylation de la DARPP-32 comme événement central. Les calmants, comme les opiacés, diminuent la phosophorylation du DARPP-32 alors que les excitants comme la cocaïne, augmentent la phosphorylation selon P. Greengard. Même à de basses concentrations, la phosphorylation du DARPP-32 peut entraîner une cascade d’événements importants dans le cerveau.

Phosphorylation et déphosphorylation de la protéine

Les neurones du striatum , où le DARPP-32 est exprimé, reçoivent des signaux d’une large variété de neurotransmetteurs, incluant la dopamine, le glutamate, l’adénosine et la sérotonine. Selon P. Greengard, les neurotransmetteurs, comme la dopamine et la sérotonine, régulent le DARPP-32 à travers la voie AMPc/ protéine kinase A (PKA). La PKA ajoute un phosphate sur les résidus 3 et 34 de la protéine, alors qu’une protéine différente le fait disparaître. Cet équilibre entre l’addition et la soustraction de phosphates sur la DARPP-32 est essentielle à l’intégration des signaux de différents neurotransmetteurs. Ainsi, la DARPP-32 coifferait une chaîne d’événements contrôlant plusieurs processus biochimiques dans le cerveau. Quand la DARPP-32 est phosphorylée, c’est un puissant inhibiteur d’un enzyme appelé protéine phosphatase-1 (PP-1). La PP-1 peut en retour faire disparaître les phosphates de protéines critiques dans différentes voies et les inactiver. A travers les actions de la PP-1, la phosphorylation de la DARPP-32 crée donc un effet sur l’état de la phosophorylation dans la cellule. La cascade DARPP-32/PP-1 est un modèle important pour l’intégration du signal, selon l’auteur. La prochaine étape des chercheurs sera d’identifier les protéines affectées par la PP-1.

Un rôle crucial dans la mémoire à long terme

Pour Eric Kandel, professeur de physiologie à la Columbia University, qui a partagé le prix Nobel de physiologie de la médecine avec Paul Greengard et Arvid Carlsson de l’université de Gothenburg, un tel complexe de phosphorylation en cascades est aussi important dans la mémoire et dans la formation de la mémoire à long terme. E. Kandel dit que, dans la mémoire explicite et implicite, le chemin AMPC/PKA, processus dépendant de la synthèse protéique, est critique pour la consolidation de la mémoire à court terme en mémoire à long terme. Concernant la perte de mémoire liée à l’âge, quand les capacités de la mémoire à long terme sont détériorées, une augmentation de l’AMPc peut inhiber la perte de mémoire dans un modèle utilisant la souris a précisé E. Kandel. Selon P. Greengard, avant que le chercheurs commencent à étudier la cascade DARPP32, l’idée que l’addition et la disparition de phosphates puissent réguler l’activité synaptique rapide, était largement controversée.

D’après Mikkel Hamfeld
source BioMedNet News 2002

Références  :
1 - Reduction of cocaine place preference in mice lacking the protein phosphatase 1 inhibitors DARPP 32 or Inhibitor 1. Zachariou V, Benoit_Marand M, Allen PB, Ingrassia P, Fienberg AA, Gonon F, Greengard P, Picciotto MR. Biol Psychiatry 2002 ;51:612-20.
2 - Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA- and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A. Nishi A, Bibb JA, Matsuyama S, Hamada M, Higashi H, Nairn AC, Greengard P. J Neurochem 2002 ;81:832-41.



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